Es hija de la actriz Andie MacDowell. Actuó en Érase una vez en Hollywood. En La Sustancia comparte con Demi Moore las escenas de mayor horror y rechazo en el cine de los últimos años. Trabajó con Brad Pitt en Érase una vez en Hollywood.
Margaret Quarrey en La Sustancia.
Lo que le interesaba cuando comenzó su vida artística era ser bailarina de ballet. Antes de convertirse en actriz y modelo, Margaret Qualley estudió danza en la Escuela de Artes de Carolina del Norte. Sin embargo, a los 16 años decidió dejarlo. Dijo entonces; no tenía la formación adecuada cuando era muy pequeña que me hubiera permitido estar en las empresas en las que quería estar y si no podía ser la mejor no valía la pena continuar.
Su primer papel en el cine lo hizo en la cinta «Palo Alto» en 2013, de la directora Gia Coppola, interpretando el papel de Raquel junto a Emma Roberts, James Franco y Nat Wolff, que era su novio en ese momento.
En Érase una vez en Hollywood se llevó muy bien con Brad Pitt con el que compartió escenas al borde de la censura y se llegó a comentar un romance fuera de cámaras, pero sólo fue eso, no existió tal romance.
En sus trabajos han existido elementos eróticos y un tanto controvertidos. En Stars at Noon desempeñó el papel de una periodista que se prostituye con funcionarios gubernamentales por motivos de seguridad. El filme no tuvo éxito.
Políticamente, se manifestó en contra del candidato Donald Trump y, después de que saliera victorioso declaró: imaginaba que lo arrestarían antes de la asunción y en enero de 2017 participó de una manifestación hecha por artistas mujeres en el Festival de Cine de Sundance, con la finalidad de expresar rechazo hacia el presidente norteamericano
Con Brad Pitt en Érase una vez en Hollywood.
Dirigida por Coralie Fargeat, -La sustancia- retrata la historia de una actriz que ha perdido la fama y culpa a la vejez por su falta de oportunidades. Pronto accede a probar una sustancia que la rejuvenecerá una semana y podrá vivir, alternando una semana con su edad actual y otra con su versión joven. Sin embargo la actriz rompe las reglas y se enfrenta a brutales consecuencias.
Su nombre de nacimiento es Sarah Margaret Qualley. Nació en Kalispell, Montana, EE.UU. el 23 de octubre de 1994.